兩步走”助力真實世界“數(shù)據(jù)”變“證據(jù)”
2021-07-19 醫(yī)藥網(wǎng)7月16日訊 自2020年1月《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）發(fā)布以來，國家藥監(jiān)局已連續(xù)發(fā)布《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》等多個文件，促進真實世界研究助力藥物研發(fā)。
筆者從Clinical Trials網(wǎng)站檢索獲知，截至2021年5月18日，全球已完成的真實世界研究項目共1010個。就國家和地區(qū)而言，歐洲、美國、中國包攬前三，已完成真實世界研究項目占全球近80%。就研究主題而言，真實世界研究關(guān)注最多的是血管疾病、心臟疾病、精神障礙、精神分裂、呼吸道疾病以及免疫系統(tǒng)疾病共六種（見表）。除已完成的近千項研究外，還有千余項真實世界研究處于正在招募等活躍狀態(tài)。
多領(lǐng)域獲益于真實世界研究
首先需要明確的是，藥物臨床研究的主流仍是隨機對照試驗（RCT），真實世界研究更多的是起到補充作用，是對于一些樣本量少、試驗風(fēng)險高、RCT難以開展的藥物研究的一種補充。相較于國外真實世界研究主要應(yīng)用于腫瘤及罕見病領(lǐng)域，在我國目前真實世界研究框架下，兒童藥及罕見病用藥、中醫(yī)經(jīng)驗方及醫(yī)療機構(gòu)制劑、高風(fēng)險植入類醫(yī)療器械將大大獲益。
兒童藥及罕見病用藥 兒童藥物研發(fā)，需通過適當(dāng)?shù)难芯繑?shù)據(jù)支持藥物在目標年齡段兒童患者中的合理使用。然而，在實際操作中，按照傳統(tǒng)臨床試驗的設(shè)計和研究方法，兒童臨床試驗常常難以開展或進展緩慢，導(dǎo)致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價證據(jù)不足，從而影響兒科用藥的可及性及使用規(guī)范性。因此，真實世界研究作為新研究方法中的一種，已逐步用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴展兒童適應(yīng)癥、完善兒童劑量方案等提供支持。
罕見病多發(fā)于兒童，種類繁多、患病人數(shù)較少，與普通兒童藥研發(fā)相比，罕見病用藥面臨更多困難與挑戰(zhàn)。針對因科學(xué)、倫理或?qū)嵤┑确矫娴脑蚨鵁o法開展傳統(tǒng)隨機對照臨床試驗的情況，真實世界數(shù)據(jù)可以作為單臂研究的歷史或外部對照。
中醫(yī)經(jīng)驗方及醫(yī)療機構(gòu)制劑 對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑?？筛鶕?jù)產(chǎn)品的特點、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如，可以探索將觀察性研究代替或部分代替常規(guī)臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性。在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過隨機對照試驗進一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。
高風(fēng)險植入類醫(yī)療器械? 高風(fēng)險植入類醫(yī)療器械直接進入人體內(nèi)，風(fēng)險極高，難以廣泛開展隨機對照臨床試驗；特別是市場上首次出現(xiàn)的高風(fēng)險植入類醫(yī)療器械，在上市前臨床評價中，難以確認產(chǎn)品的遠期療效和風(fēng)險，識別罕見嚴重不良事件?？衫谜鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)進行該類產(chǎn)品的上市后研究，評估產(chǎn)品的遠期安全性、有效性，完成產(chǎn)品的全生命周期臨床評價。
“兩步走”完成RWD到RWE
當(dāng)前，全球醫(yī)療健康數(shù)據(jù)極大豐富并在加速增長。從大規(guī)模研究隊列的快速識別和建立，到人工智能輔助的臨床決策支持系統(tǒng)，大數(shù)據(jù)正在改變著醫(yī)學(xué)研究與實踐，同時也為真實世界研究提供強有力的數(shù)據(jù)支持。真實世界數(shù)據(jù)（RWD）是真實世界證據(jù)（RWE）的基礎(chǔ)，沒有高質(zhì)量且適用的真實世界數(shù)據(jù)，真實世界證據(jù)就無從談起。因此，從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)的轉(zhuǎn)化成為該類研究的重要一環(huán)。
就目前真實世界研究現(xiàn)狀而言，RWD向RWE的轉(zhuǎn)化存在兩大難題：一是雖有海量數(shù)據(jù)但質(zhì)量不高；二是各自為據(jù)、共享性較差。要想解決上述難題，需“兩步走”，即標準先行，再打通院內(nèi)及院外。
標準先行 根據(jù)《指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件，真實世界數(shù)據(jù)的潛在來源包括但不限于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設(shè)計中主動收集的反映患者健康狀況的數(shù)據(jù)等。高質(zhì)量的真實世界數(shù)據(jù)（可作為真實世界證據(jù)）應(yīng)符合以下幾點要求：研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實世界、合適的對照、更全面的效果評價、有效的偏倚控制、恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析、證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性、合理的結(jié)果解釋以及各相關(guān)方達成共識。因此，在研究實踐中，要盡可能保留患者就診及隨訪等的原始數(shù)據(jù)，只有在原始數(shù)據(jù)上做數(shù)據(jù)治理，才可能產(chǎn)生適用于臨床科研、藥物研發(fā)及監(jiān)管審批的真實世界證據(jù)。值得欣慰的是，目前越來越多的醫(yī)院和機構(gòu)已逐漸重視高質(zhì)量數(shù)據(jù)的產(chǎn)出，使其在臨床各環(huán)節(jié)盡量接近科研級標準。
與此同時，2017年我國藥監(jiān)部門正式加入ICH，當(dāng)前，我國正在大力推行ICH規(guī)則，現(xiàn)已出臺多項指南文件。在《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中，藥監(jiān)部門也明確指出要參考ICH E11（R1）指南。是否與ICH保持一致，將是決定我國真實世界研究能否行穩(wěn)致遠的關(guān)鍵因素。
數(shù)據(jù)聯(lián)通? 大數(shù)據(jù)造就了互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的快速發(fā)展。對于真實世界研究，除傳統(tǒng)醫(yī)院外，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院等院外的數(shù)據(jù)作用不容小覷。甚至可以說，真實世界研究相當(dāng)一部分數(shù)據(jù)依賴互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院以及其他一些社會機構(gòu)。尤其當(dāng)前，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院備受資本青睞，數(shù)字化診療發(fā)展日新月異，如何將互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)醫(yī)院數(shù)據(jù)有效聯(lián)通，形成適用于臨床研究的真實世界證據(jù)，是監(jiān)管部門以及業(yè)界學(xué)界需要關(guān)注的問題。
要想完成數(shù)據(jù)聯(lián)通，在數(shù)據(jù)標準相對統(tǒng)一的前提下，廣義上講有兩條路徑可走：一是自上而下的監(jiān)管路徑，二是自下而上的行業(yè)路徑。前者需要監(jiān)管部門出臺指南等相關(guān)規(guī)定，鼓勵甚至“強制”院內(nèi)外數(shù)據(jù)共享與聯(lián)通；后者則需要通過協(xié)會、學(xué)會以及各院之間的自發(fā)性共享，逐漸擴大共享范圍，形成一定的數(shù)據(jù)聯(lián)通規(guī)模。
