新冠疫苗的不同廠家混打、第三針及序貫免疫加強(qiáng)針
2021-08-10隨著，隨著Delta變異株在全球范圍的廣泛傳播，疫情防控的難度也進(jìn)一步提升。如何研究和優(yōu)化疫苗接種策略，提升對(duì)疫情的防控，尤其是遏制Delta變異株的持續(xù)傳播是疫苗行業(yè)的緊迫目標(biāo)。
關(guān)于免疫程序完成之前的跨廠家混打、第三針接種，以及不同技術(shù)路線疫苗的序貫免疫能否進(jìn)行、能否應(yīng)對(duì)變異株，都是近期行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。
混打與替換
近日，中國(guó)疾控中心免疫規(guī)劃首席專家王華慶表示，目前我們國(guó)家在疫苗接種的過(guò)程中，不同技術(shù)路線的疫苗是不能進(jìn)行替換的，也就是說(shuō)，如果首針接種了兩針次的滅活疫苗，后續(xù)就要用滅活疫苗來(lái)完成。如果首針接種了三針次的重組蛋白新冠病毒疫苗，后續(xù)的第二針、第三針，也只能用重組蛋白新冠病毒疫苗來(lái)完成。假如存在特殊情況，導(dǎo)致無(wú)法用同一個(gè)企業(yè)的疫苗來(lái)完成接種，那么后續(xù)可以用不同廠家生產(chǎn)的相同技術(shù)路線的疫苗來(lái)替換完成后續(xù)的接種。例如國(guó)藥中生的滅活疫苗，或者科興生物的滅活疫苗，都是屬于相同技術(shù)路線的疫苗。
由此可見，在完成疫苗說(shuō)明書上標(biāo)明的免疫程序之前，跨技術(shù)路線疫苗的混打是不可行的。僅在特殊情況下，部分不同廠家的滅活疫苗產(chǎn)品之間是可以替換的。
滅活疫苗的第三針
國(guó)內(nèi)已經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市或者批準(zhǔn)應(yīng)急使用的滅活疫苗，前期都是按照兩針的免疫程序開展的臨床試驗(yàn)。因此，理論上需要對(duì)三針的免疫程序進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，觀察安全性、免疫原性等各項(xiàng)指標(biāo)的變化，然后得到研究結(jié)論，從風(fēng)險(xiǎn)收益比的角度判斷能否施打第三針。
今年7月，由江蘇省疾病預(yù)防控制中心、科興生物、復(fù)旦大學(xué)等多家單位合作，在預(yù)印本論文平臺(tái)medRxiv發(fā)布了題為《18-59歲健康成年人接種克爾來(lái)福?第三劑的免疫原性和安全性，以及免疫持久性：雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果》的文章。研究結(jié)果顯示，兩劑科興生物的新冠滅活疫苗克爾來(lái)福，能夠讓人體產(chǎn)生良好的免疫記憶，接種第三劑后安全性良好，并能夠迅速誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，中和抗體滴度顯著提高，接種第三劑后28天中和抗體滴度比第二劑后28天中和抗體滴度增加了3-5倍，且第三劑與第二劑間隔時(shí)間越長(zhǎng)，增長(zhǎng)倍數(shù)越高。由此可見，接種第三劑理論上增強(qiáng)了免疫反應(yīng)，但該研究并未針對(duì)Delta變異株進(jìn)行研究和討論。
因此，制定和實(shí)施第三劑的接種方案，應(yīng)綜合考慮當(dāng)?shù)氐募膊×餍星闆r、感染風(fēng)險(xiǎn)、疫苗供應(yīng)等相關(guān)因素。根據(jù)當(dāng)前形勢(shì)，從中短期來(lái)看，確保更多的人完成兩劑接種應(yīng)該是更優(yōu)先事項(xiàng)。是否接種第三劑則需要更多針對(duì)Delta等變異株的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并等待有關(guān)部門基于臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究和分析來(lái)制定方案。
序貫免疫
序貫免疫也稱異源初免-加強(qiáng)策略(Heterologous prime-boosting strategy)，涉及不同技術(shù)路線的疫苗依次免疫。根據(jù)免疫學(xué)理論和過(guò)往其他疾病疫苗使用中積累的經(jīng)驗(yàn)，序貫免疫的效果往往優(yōu)于同種疫苗的連續(xù)使用。其主要的原理是，不同技術(shù)路線的疫苗有不同的抗原展現(xiàn)形式，免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別各種形式的抗原，能夠訓(xùn)練產(chǎn)生更加平衡和全面的免疫反應(yīng)。因此，通過(guò)序貫免疫策略加強(qiáng)各種已有疫苗的效果，能夠在不專門針對(duì)變異株開發(fā)新疫苗的前提下，為應(yīng)對(duì)變異株的流行提供了一種非常高效的解決方案。
疫苗作為一種藥物，不同疫苗的依次使用，存在潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，因此需要通過(guò)臨床研究來(lái)證實(shí)序貫免疫策略的安全性。對(duì)于序貫免疫的臨床試驗(yàn)，一般除了安全性，還要看到免疫原性應(yīng)當(dāng)優(yōu)于其中任何一種疫苗，或者彌補(bǔ)了某一種疫苗的短板，例如中和抗體、抗原特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)等。
由于不同技術(shù)路線疫苗的序貫免疫會(huì)產(chǎn)生多種排列組合，臨床試驗(yàn)一般也涉會(huì)設(shè)計(jì)多種接種方案，并分別觀察該接種方式的安全性、免疫原性。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一些疫苗廠商的序貫免疫研究進(jìn)入臨床階段。
今年4月，江蘇省疾控中心登記了一項(xiàng)“重組COVID-19疫苗（Ad5載體）和基于RBD的蛋白亞基疫苗的序貫免疫研究”。該研究將在120名接種過(guò)康希諾腺病毒新冠疫苗（Ad5-nCoV）的健康成人受試者中，開展針對(duì)Ad5-nCoV和智飛重組新冠疫苗（ZF2001）的序貫免疫安全性和免疫原性的臨床研究。
8月9日，艾棣維欣生物制藥披露了其登記的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括“一項(xiàng)探索在18歲以上健康成年已接種新冠滅活疫苗受試者中加強(qiáng)免疫新冠DNA疫苗的安全性和免疫原性的隨機(jī)、開放、陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)的I/II期臨床試驗(yàn)”，以及另一項(xiàng)“隨機(jī)、開放設(shè)計(jì)、陽(yáng)性對(duì)照評(píng)估在健康成年及老年受試者中注射不同劑量新冠DNA疫苗并進(jìn)行滅活疫苗加強(qiáng)免疫的II期臨床研究”。
兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別在已接種滅活疫苗的人群上利用DNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)免疫，和利用DNA疫苗進(jìn)行初免并利用滅活疫苗進(jìn)行加強(qiáng)。試驗(yàn)?zāi)康姆謩e是考察DNA疫苗能否作為滅活疫苗的加強(qiáng)針，以及滅活疫苗能否作為DNA疫苗的加強(qiáng)針。
截至目前，我國(guó)疫苗接種已超過(guò)17億劑次，其中主要是滅活疫苗，已經(jīng)廣泛投入應(yīng)用并證明了安全性和免疫原性。而mRNA疫苗、DNA疫苗作為新一代的核酸疫苗，其優(yōu)勢(shì)是細(xì)胞免疫反應(yīng)比較強(qiáng)，與誘導(dǎo)體液免疫為主的滅活疫苗能夠形成良好互補(bǔ)。我們期待序貫免疫的臨床試驗(yàn)獲得良好的臨床數(shù)據(jù)，則核酸疫苗和滅活疫苗的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合將為應(yīng)對(duì)Delta等各種變異株為人們提供新的武器。
