mRNA疫苗三巨頭背后的“貴人們”
2021-09-02新冠疫情讓我們看盡病毒的無情，卻又不得不感嘆科技的拯救力量?？萍嫉陌l(fā)展自然離不開人的推動(dòng)，在新冠疫情中飛速發(fā)展的mRNA技術(shù)公司中，創(chuàng)始人作為企業(yè)的核心人物，他們的故事自然會(huì)被拿出來反復(fù)品讀。誰當(dāng)年下了關(guān)鍵的一步棋，誰又是命運(yùn)的眷顧者，這些都寫在他們的履歷和故事中。
BioNTech：奮斗在他鄉(xiāng)
BioNTech的創(chuàng)立背后是一對德國土耳其裔夫婦在他鄉(xiāng)的奮斗故事，U?ur ?ahi和?ezlem Türeci分別是一代移民和二代移民，二人現(xiàn)分別擔(dān)任BioNTech的CEO和CMO。
1969年，4歲的?ahi跟隨母親從土耳其來到德國。他的父親當(dāng)時(shí)在科隆的福特汽車廠做臨時(shí)工。
?ahi在大學(xué)攻讀了他喜歡的醫(yī)學(xué)專業(yè)，方向是癌癥治療。1990年從科隆大學(xué)畢業(yè)后他成為了一名腫瘤科的醫(yī)生，并在工作的醫(yī)院里遇到了未來的妻子?ezlem Türeci。Türeci出生在德國，她的父親是一名從土耳其移民德國的醫(yī)生。受父親的影響，Türeci熱愛醫(yī)學(xué)并志在癌癥研究。
具有相似的出身和研究志趣的二人走到了一起，他們對學(xué)術(shù)和科研十分癡迷，甚至在結(jié)婚那天都不忘工作，從實(shí)驗(yàn)室去婚姻登記處辦理完結(jié)婚登記就匆匆返回實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)進(jìn)行工作。
在創(chuàng)立BioNTech之前，2001年的時(shí)候，?ahi和Türeci還創(chuàng)立了Ganymed Pharmaceuticals，Ganymed在土耳其語中是“通過努力工作獲得”的意思。Ganymed主要開發(fā)治療癌癥的抗體藥物，這家公司后來在2016年被日本制藥公司安斯泰來以14億美元收購。
BioNTech是在2008年夫婦二人與腫瘤學(xué)家Christoph Huber共同創(chuàng)立的，最初的開發(fā)方向是基于mRNA的癌癥免疫療法。直到?ahi在2020年1月24日的《柳葉刀》雜志上讀到了關(guān)于新冠疫情的信息后，他果斷地的將研究方向切入到了新冠疫苗的研發(fā)中，而且與BioNTech此前就已合作開發(fā)流感疫苗的輝瑞很快也加入到新冠疫苗的開發(fā)中來。
前期技術(shù)基礎(chǔ)、早切入、優(yōu)質(zhì)合作伙伴等因素促成了BioNTech在新冠疫苗研發(fā)上的成功。8月23日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了BNT162b2（tozinameran）的上市，這也是首款獲得FDA正式批準(zhǔn)的mRNA新冠疫苗。
?ahi和Türeci夫婦二人現(xiàn)在也是在德土耳其移民的高光和希望。究其歷史原因，在于二戰(zhàn)后德國為了重建國土從土耳其引入了大量的勞工，這些工人和工人的后代大部分沒有再返回土耳其，但是他們雖然久居德國，卻在文化和法律上長期屬于“客籍”，想要真正地融入德國社會(huì)并非易事。因此，BioNTech的成功也自然給了他們莫大的心理寬慰和支持。
Moderna：人脈的力量
Moderna與傳統(tǒng)生物技術(shù)公司的畫風(fēng)略有不同，因?yàn)樗怯娠L(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering孵化的。但是它的誕生與快速生長是一個(gè)典型的“理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)”的故事，參與的人物有一個(gè)懷揣夢想的科學(xué)家和一眾慧眼識珠的科研同好以及一個(gè)大膽的投資者。
故事始于干細(xì)胞生物學(xué)家Derrick Rossi的研究。
2012年，日本科學(xué)家山中伸彌的成果獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc這4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可以改變細(xì)胞的表觀基因組，誘導(dǎo)成熟細(xì)胞體外重編程為類似干細(xì)胞的狀態(tài)。
Rossi專注于造血干細(xì)胞的研究多年，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了相似的研究并將體細(xì)胞重編程為了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。
但是這種誘導(dǎo)方法存在著風(fēng)險(xiǎn)，一是因?yàn)檫@種重編程需要借助逆轉(zhuǎn)錄病毒實(shí)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄病毒本身具有致突變性；二是其中的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子c-Myc是一個(gè)致癌基因，這種方法誘導(dǎo)出來的多能干細(xì)胞潛藏著癌變風(fēng)險(xiǎn)。如何利用山中伸彌4因子實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)，但是不觸發(fā)致癌性呢？他想到了mRNA。
Rossi的設(shè)想是mRNA不會(huì)整合到基因組中，因此可以避免原癌基因的插入風(fēng)險(xiǎn)，而且mRNA也可以在體細(xì)胞中表達(dá)山中伸彌4因子。
但是，mRNA的應(yīng)用還有一個(gè)難題，進(jìn)入細(xì)胞的mRNA會(huì)被免疫系統(tǒng)識別為病毒遺傳物質(zhì)而清除掉，無法發(fā)揮翻譯蛋白的功能。Rossi選擇了最早由Katalin Karikó等人提出的mRNA修飾方法，即利用假尿苷替代尿苷，利用這種方法他成功地提升了mRNA的穩(wěn)定性，免于被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除。
在這一基礎(chǔ)上，Rossi進(jìn)行了多年的研究，并成功開發(fā)出了RNA誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs），Rossi將這項(xiàng)研究突破告知了同在哈佛醫(yī)學(xué)院任職的Timothy Springer。
Springer是阿侖單抗的發(fā)明人，也是維得利珠單抗成功上市的背后人物。他認(rèn)可了Rossi的研究，并意識到了其中的商業(yè)價(jià)值。二人前去拜訪了另一位大牛Robert Langer。Langer的成就和榮譽(yù)就不用多說了，光從他實(shí)驗(yàn)室分拆出去的公司就超過了20家，而且至少有400家藥企和醫(yī)療器械公司獲得了Langer的技術(shù)許可。
Langer有著豐富的學(xué)術(shù)和商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，他意識到將mRNA遞送到細(xì)胞內(nèi)部的技術(shù)要比RNA誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的商業(yè)前景大得多。Langer遂將Rossi引薦給了著名生物醫(yī)療風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering的創(chuàng)始人兼CEO Noubar Afeyan。
Afeyan聽完Rossi的報(bào)告后和Langer的意見一致。幾個(gè)月后，Rossi、Langer、Afeyan等人創(chuàng)立了一家mRNA技術(shù)開發(fā)公司，并以Moderna命名，Moderna是一個(gè)結(jié)合了修飾（modified）和RNA的詞。
如今，Moderna開發(fā)的新冠mRNA疫苗在全世界拯救了許多人的生命，它的成立是科研成果成功商業(yè)化的一個(gè)優(yōu)秀案例，投資機(jī)構(gòu)在科學(xué)家和患者中起到了必不可少的橋梁作用，這也是我們想看到的療法轉(zhuǎn)化造?；颊叩淖詈梅较?。
CureVac：輕輕的我走了，正如我輕輕的來
相比于BioNTech和Moderna的風(fēng)光，CureVac目前的處境略顯憂傷。
CureVac的新冠mRNA疫苗CVnCoV的研發(fā)進(jìn)度僅次于BioNTech/輝瑞的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，是第3款有望上市的mRNA疫苗，但是CVnCoV卻在申請上市后折戟了。
Curevac在6月16日公布了CVnCoV關(guān)鍵臨床IIb/III期結(jié)果，CVnCoV在預(yù)防癥狀性COVID-19的有效率僅為47%，而BioNTech和Moderna的疫苗在預(yù)防癥狀性COVID-19的有效性上都超過了90%。
與BioNTech和Moderna的技術(shù)不同（兩者都使用假尿苷修飾），CureVac不對mRNA進(jìn)行化學(xué)修飾，而是利用優(yōu)化天然mRNA來完成的。例如，β-珠蛋白是自然界中的一種十分穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，CureVac將β-珠蛋白的序列原件融合到設(shè)計(jì)的mRNA分子中來提高mRNA的穩(wěn)定性。
這邊疫苗前程蒙上迷霧，那邊CureVac高層變動(dòng)也是令外界一頭霧水。
CureVac是Ingmar Hoerr在2000年創(chuàng)立的，技術(shù)基礎(chǔ)是他博士期間在RNA領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)。那個(gè)時(shí)候業(yè)界的研究熱點(diǎn)還圍繞在DNA周圍，他找不到投資者，但是公司需要生存，只能通過將合成的RNA賣給從事RNA干擾或其它RNA療法的人員和機(jī)構(gòu)維持生計(jì)。
后來，日子好轉(zhuǎn)，CureVac得到了一定的投資，開始了療法的研究。Hoerr在接受媒體采訪時(shí)曾提到，他在2011年就考慮開發(fā)用于流行病的mRNA疫苗，但是幾乎沒有投資者對此感興趣。除了公司的項(xiàng)目開發(fā)上的不合，從成立至今這二十多年來，Hoerr與CureVac的CEO一職也一直是分分合合。
從2000年到2018年，Hoerr一直掌管著他創(chuàng)立的這家公司，但18年來CureVac的投資者一直不太滿意Hoerr作為公司的領(lǐng)導(dǎo)人。在2018年Hoerr將公司的業(yè)務(wù)和權(quán)力交給了Daniel Menichella。
2020年3月11日，Hoerr又回到了CureVac，取代了Menichella，再次任職CEO一職。但在上任僅5天后，CureVac就發(fā)布了申明，CEO Ingmar Hoerr因“健康原因”暫離工作崗位，副CEO Daniel Menichella將接管其職務(wù)，直到他回來。
據(jù)稱，Hoerr的再次歸來是因?yàn)楣镜囊晃煌顿Y人想讓他回來，而他之后火速“讓位”的原因則沒有得到明確。
這位CEO和公司的分合糾紛可能還會(huì)有續(xù)集，20多年來沒有療法上市的CureVac如今在離成功最近的地方摔了一跤，公司市值倒退，疫苗前途未卜，也讓這位CEO的個(gè)人色彩更加憂傷了。
小結(jié)
以上是mRNA疫苗三巨頭的往事，時(shí)代讓mRNA技術(shù)騰飛，而技術(shù)的有效開發(fā)則得益于人的推進(jìn)。
?ahi夫婦、Moderna創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)、Hoerr都很早就意識到了mRNA的價(jià)值，也都順應(yīng)時(shí)代推進(jìn)了療法的研發(fā)，雖然CureVac的疫苗失利并不能說是受Hoerr與投資者之間步調(diào)和方向不一致的影響，但這一因素或多或少都會(huì)影響到公司的關(guān)鍵決策和未來發(fā)展。
孟子有言：“天時(shí)不如地利，地利不如人和?！辈粌H是mRNA技術(shù)，任何成功發(fā)展的技術(shù)背后，人都是那個(gè)最關(guān)鍵的因素。
