一種抗癌療法搞不定腫瘤？再加上一種就好了
2021-10-18T細(xì)胞作為抵抗感染和異常細(xì)胞的“急先鋒”，也是用于抵抗癌細(xì)胞的有效工具。當(dāng)下頗具潛力的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法就是基于改造T細(xì)胞誕生的，它已經(jīng)在血液腫瘤中取得了樂觀的治療前景。
經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的T細(xì)胞往往能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面的特定分子，以此增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊力度。不過，當(dāng)下的CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤的作用仍然比較有限，例如黑色素瘤患者就無法從CAR-T療法中受益。
據(jù)《生物化學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究，有一種新的思路可以改善T細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤的作用。美國(guó)托馬斯·杰斐遜大學(xué)的免疫學(xué)教授Yuri Sykulev發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞想要在黑色素瘤中起作用，往往需要腫瘤有著更高的抗原水平。
Sykulev教授和同事通過改造，讓T細(xì)胞能夠識(shí)別黑色素瘤上的高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原（HMW-MAA）。但不同品系的黑色素瘤細(xì)胞HMW-MAA的水平并不一樣。像實(shí)驗(yàn)室常用的人惡性黑色素瘤細(xì)胞（A375）每個(gè)細(xì)胞能呈遞28萬個(gè)HMW-MAA分子。而一些從病人身上獲取的葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞表面卻只有0.4萬~5.2萬個(gè)HMW-MAA分子。
測(cè)試結(jié)果顯示，只有當(dāng)黑色素瘤表達(dá)高水平的HMW-MAA的時(shí)候，CAR-T才能夠發(fā)揮功效將癌細(xì)胞殺死，而如果HMW-MAA表達(dá)量很低，那么腫瘤就能夠逃過一劫。這提示研究者，如果實(shí)體瘤靶標(biāo)抗原水平很低，CAR-T細(xì)胞可能很難發(fā)揮作用。
但還有一種手段似乎能在這項(xiàng)研究中更好地發(fā)揮作用，即工程化T細(xì)胞受體（TCR-T）療法。CAR-T細(xì)胞與TCR-T細(xì)胞最大的區(qū)別在于前者不受MHC限制，只要結(jié)合域與靶抗原結(jié)合即可激活T細(xì)胞功能。在實(shí)體瘤治療方面，可用于CAR-T細(xì)胞制備的靶點(diǎn)篩選困難，幾乎找不到僅在腫瘤組織表達(dá)而在正常組織不表達(dá)的靶點(diǎn)。
TCR-T更類似于人體中天然的T細(xì)胞，實(shí)際上，TCR-T構(gòu)想最初源于TIL（腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞），一種天然存在于腫瘤組織中的T細(xì)胞，其能擴(kuò)大靶點(diǎn)選擇范圍，更有效攻擊實(shí)體瘤。
Sykulev教授也設(shè)計(jì)了一批TCR-T細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使TCR-T細(xì)胞靶標(biāo)的抗原水平很低，甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CAR-T細(xì)胞能識(shí)別抗原的臨界點(diǎn)水平，仍然能夠起到殺滅黑色素瘤的作用。
研究指出，在提供相同T細(xì)胞數(shù)量的情況下，CAR-T療法對(duì)靶點(diǎn)抗原的水平要求會(huì)更高，并且更容易受到影響。而如果使用TCR-T細(xì)胞，或許就能夠解決CAR-T療法面臨的部分困難。
