吉非替尼被“點名” 小分子靶向藥抗腫瘤要“變天”了？
2021-01-29 醫(yī)藥網(wǎng)1月29日訊 1月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于修訂吉非替尼片說明書的公告》，公告中指出吉非替尼說明書中應(yīng)增加【不良反應(yīng)】和【注意事項】敘述，增加的【不良反應(yīng)】主要集中在皮膚及皮下組織異常等問題上；而【注意事項】中加入了嚴(yán)重不良反應(yīng)（NCLCTCAE 3級或3級以上）需暫停用藥，用藥期間出現(xiàn)皮膚感覺異常、紅斑、脫屑、水皰、出血等不良反應(yīng)及時就醫(yī)內(nèi)容。
為何在小分子靶向抗腫瘤領(lǐng)域“長期霸榜”的藥物，如今卻面臨安全性質(zhì)疑，到底發(fā)生了什么事情？
小分子靶向藥——吉非替尼的“前世今生”
小分子靶向藥是作用于特殊致癌位點，識別癌細(xì)胞內(nèi)部的蛋白分子或者基因片段的特殊藥物。在進入體內(nèi)后，會像“導(dǎo)彈”一樣，自動搜尋目標(biāo)癌細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)就會自動摧毀目標(biāo)，實現(xiàn)“精確打擊”而不會傷及無辜的正常細(xì)胞，因此在針對不同器官上的癌細(xì)胞時，人們常常會選用不同的靶向藥物。
而吉非替尼就是其中一種，它是選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK），可以阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，增加癌細(xì)胞的凋亡；被廣泛應(yīng)用于治療既往接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的病人。
于2002年首次上市，2005年在國內(nèi)獲批，由于其良好的療效與優(yōu)異的安全性，常年占據(jù)著小分子靶向抗腫瘤領(lǐng)域的“前三甲”，阿斯利康在我國市場壟斷長達11年之久，價格曾高達5000元/盒。
抗腫瘤領(lǐng)域大發(fā)展帶來的機遇與挑戰(zhàn)
近年來，隨著我國腫瘤患病人數(shù)的快速上升，抗腫瘤藥物市場持續(xù)擴大，根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示（見圖1），自2012年以來，抗腫瘤藥市場維持了10%左右的強勁增長，其中2018-2019年的增幅更是達到了驚人的19.68%！市場規(guī)模也來到了314.96億元，創(chuàng)下了歷史新高。2020年受新冠疫情影響，Q1-Q3總市值為226.01億元，據(jù)估計，年增長率約為-4.71%；不過在抗疫常態(tài)化的背景下，結(jié)合帶量采購政策實施，預(yù)計2021年我國抗腫瘤藥領(lǐng)域仍將會取得巨大發(fā)展。
圖1 抗腫瘤藥歷年銷售額及變化趨勢圖
對整個抗腫瘤藥市場細(xì)分，主要可以分為5個大類，分別是腫瘤疾病用藥、抗代謝藥、植物藥、激素、靶向小分子藥，目前約占到了總市場規(guī)模的四分之三，而靶向小分子藥的銷售額正以極快的速度飆升，根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示（見圖2），銷售額從2016年的18.67億元變成了2020（Q1-Q3）年的57.87億元，占比從2016年的8.2%發(fā)展為2020年的25.61%，前景相當(dāng)廣闊。
圖2 抗腫瘤藥領(lǐng)域內(nèi)藥物細(xì)分市場組成
根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（見圖3），在小分子靶向藥家族中，我們發(fā)現(xiàn)伊馬替尼、吉非替尼和?？颂婺嵩?016年時，累計銷售額達到了11.55億元，占到了當(dāng)時整個家族的61.8%！而隨著時間的發(fā)展，在2019年，三個“老大哥”的銷售額總和為17.87億元，占比滑落到了29%；到了2020年前三季度，銷售額更是僅有11.16億元，占比僅剩19.3%。
與此同時，2018年奧希替尼異軍突起，2019年銷售額就達到了10.04億元，占比達到了總量的16.3%；到了2020年，銷售額不降反增，僅用三個季度就超越了2019一年的銷售額，達到了驚人的11.70億元！比伊馬替尼、吉非替尼和?？颂婺徜N售額總和還要多！占比高達20.2%。
圖3 小分子靶向藥家族歷年銷售數(shù)據(jù)圖
小分子靶向藥領(lǐng)域的“百家爭鳴”
小分子靶向藥領(lǐng)域的激烈競爭不僅僅存在于各個品種之間，在細(xì)分品種內(nèi)，各大品牌也是用盡渾身解數(shù)，爭奪市場份額。根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，以吉非替尼舉例（見圖四）。
圖4 近年來各品牌吉非替尼銷售額
2016年，阿斯利康作為行業(yè)壟斷者可以獲得2.97億元的收入，緊接著2017年，齊魯制藥入場，開始與阿斯利康爭奪市場份額，截至2020年Q3，阿斯利康在華的市場份額跌至76.14%，由于吉非替尼品種整體競爭力下滑，其銷售額僅為1.87億元，創(chuàng)造了進入中國以來的最低值。
與此同時，中國也積極參與競爭日趨激烈的其他賽道，百濟神州自主研發(fā)的抗癌藥——澤布替尼，于2019年11月15日，被美國FDA批準(zhǔn)上市，我們在藥物研發(fā)領(lǐng)域逐漸接近世界頂尖水平。
分析與總結(jié)
整個抗腫瘤領(lǐng)域市場不斷擴大，連續(xù)多年保持高速增長，蛋糕越變越大的同時，小分子靶向藥的市場份額也在不斷擴大，這充分說明其優(yōu)異的效果和良好的安全性正在改變腫瘤的治療方案。在雙重利好，行業(yè)欣欣向榮的大背景下，我們深入觀察小分子靶向藥家族，卻發(fā)現(xiàn)了另一番景象，從16年到20年，短短四年不到，行業(yè)前三名（伊馬替尼、吉非替尼和?？颂婺幔┚蛷恼紦?jù)60%的市場份額，迅速滑落神壇，2020年總銷售額更是被奧希替尼一家超過。
原因有很多，包括人類對小分子靶向藥認(rèn)識的不斷加深，最好的證明就是產(chǎn)品的快速迭代；我們有了更好的方法和更多的經(jīng)驗去評估藥物的安全性和有效性，這也是吉非替尼被勒令修改不良反應(yīng)和注意事項的根本原因。其次是國家進行帶量采購，“以數(shù)量換價格”減輕了長期服用抗腫瘤藥物群眾的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，同時也部分造成了某些抗腫瘤藥銷售額的相對下降。
隨著技術(shù)的進步，我相信腫瘤將逐步被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)攻克，人均治療費用也將大幅下降。目前如果及時發(fā)現(xiàn)腫瘤，在早期進行治療介入，其五年生存率和十年生存率均能獲得大幅提升，希望不久的未來，人類能不再視腫瘤為絕癥，并能真正治愈它。
