加強規(guī)范建設—淺談伴隨診斷及其國內(nèi)外發(fā)展歷程
2021-05-28醫(yī)藥網(wǎng)5月27日訊
●?伴隨診斷產(chǎn)品是一類能夠提供特定藥物應用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設備。在診斷設備和對應藥物的標簽使用說明中規(guī)定，伴隨診斷與對應治療藥物（包括同類治療藥物）一起使用。
●?美國伴隨診斷相關實踐起步較早。2014年8月，美國FDA發(fā)布的《體外伴隨診斷試劑指導原則》明確提出了伴隨診斷的概念。近年來，歐盟、日本等國家和地區(qū)伴隨診斷相關法律法規(guī)、監(jiān)管政策等不斷完善。
●?我國伴隨診斷相關規(guī)范的發(fā)展相對起步稍晚，2020年發(fā)布第一個伴隨診斷的指導原則征求意見稿。
隨著近年來精準醫(yī)學和個體化診療的蓬勃發(fā)展，伴隨診斷作為其中重要環(huán)節(jié)，也得到各個國家和地區(qū)監(jiān)管部門的重視。
什么是伴隨診斷
2014年8月6日，F(xiàn)DA發(fā)布的《體外伴隨診斷試劑指導原則》明確提出了伴隨診斷的概念。
伴隨診斷產(chǎn)品是一類能夠提供特定藥物應用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設備。在診斷設備和對應藥物的標簽使用說明中規(guī)定，伴隨診斷與對應治療藥物（包括同類治療藥物）一起使用。
伴隨診斷對于安全有效地使用相關治療產(chǎn)品至關重要，主要在以下幾方面發(fā)揮作用：識別最有可能從某種治療產(chǎn)品中獲益的患者；識別可能因使用特定治療產(chǎn)品而增加嚴重副作用風險的患者；監(jiān)測患者對治療產(chǎn)品的反應，以便調(diào)整治療方案（如時間、劑量、停藥），提高安全性或有效性；識別經(jīng)過研究證實的特定群體患者安全有效的特定藥物，同時其他群體中該治療藥物的安全性和有效性信息不足。
2020年8月13日，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心（以下簡稱器審中心）就《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》征求意見，這是我國發(fā)布的第一個關于伴隨診斷試劑的指導原則征求意見稿。該征求意見稿提出，伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進行檢測，其結果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括確定最有可能從藥物中受益的患者、確定該藥物相關嚴重不良反應風險較大的患者以及確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。
美國伴隨診斷相關實踐起步較早
最早在20世紀七八十年代，乳腺癌患者雌激素受體檢測結果與服用他莫昔芬等內(nèi)分泌療法密切相關，顯示出診斷試劑檢測結果與治療產(chǎn)品對患者的共同作用。1998年，F(xiàn)DA批準Her cept i n及其伴隨診斷試劑Her cepTest上市。隨著科學研究的發(fā)展，藥物和伴隨診斷試劑的共同開發(fā)被越來越多的藥企和診斷試劑企業(yè)重視。
2006年，F(xiàn)DA提出藥物和試劑盒共同開發(fā)的理念。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布體外伴隨診斷試劑指導原則（草案），并于2014年發(fā)布正式文件，其中明確提出伴隨診斷概念。這是世界上第一個伴隨診斷的基本指南，明確了靶向藥物和注冊試劑同期開發(fā)的必要性。
2016年，F(xiàn)DA發(fā)布體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導原則草案，提出治療藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的基本原則。2018年，發(fā)布伴隨診斷分類標簽指南草案；2020年，發(fā)布基于特定類腫瘤治療藥品的伴隨診斷試劑研發(fā)與說明書指南，提出“藥以群分”的概念。目前，美國FDA對伴隨診斷的監(jiān)管相對成熟。
歐盟、日本緊跟美國步伐
歐盟最早于2010年發(fā)布藥物開發(fā)中的藥物基因組學生物標志物和檢測方法共同開發(fā)的反思，其中提到伴隨診斷。從2013年歐盟議會對伴隨診斷試劑定義的修正案，到2015年歐盟新版體外診斷試劑法規(guī)對伴隨診斷試劑的定義，歐盟對伴隨診斷的監(jiān)管政策不斷調(diào)整，調(diào)整后與美國較為接近。歐盟于2017年發(fā)布的體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)REGULATION （EU）2017/746（I VDR）中明確把伴隨診斷器械歸為C類管理，并對符合性評估規(guī)定了特殊要求。伴隨診斷試劑是指對于相應藥品的安全和有效使用而言必不可少的醫(yī)療器械，以便在治療之前和/或治療期間識別最可能受益于相應藥品的患者；在治療之前和/或治療期間識別可能由于使用相應藥品治療而導致嚴重不良反應風險增加的患者。
日本也于2013年起陸續(xù)發(fā)布伴隨診斷試劑與藥物申請審批通知、伴隨診斷與藥物開發(fā)的技術指引等相關文件，明確伴隨診斷試劑的定義以及“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合開發(fā)的注意事項等。
我國伴隨診斷相關規(guī)范發(fā)展迅速
我國伴隨診斷相關規(guī)范的發(fā)展起步稍晚，從2014年開始先后推出一系列相關技術審查指導原則。
2014年，器審中心發(fā)布《腫瘤個體化治療相關基因突變檢測試劑技術審查指導原則》；2017年，發(fā)布《人表皮生長因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）注冊技術審查指導原則》；2018年，發(fā)布《人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術審查指導原則》《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》；2019年，發(fā)布《腫瘤相關突變基因檢測試劑（高通量測序法）性能評價通用注冊技術審查指導原則》《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》。
2020年，器審中心發(fā)布征集伴隨診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)信息并啟動編制伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗技術指導原則，后相繼發(fā)布《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術審查指導原則（征求意見稿）》《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》等。其中，《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術審查指導原則（征求意見稿）》的相關意見與FDA指導原則基本思想相似。
值得關注的是，《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》中指出伴隨診斷試劑的臨床試驗包括臨床檢測準確性研究和伴隨診斷用途的臨床驗證兩部分。其中，伴隨診斷用途的臨床驗證可以通過共同開發(fā)（Co-development）、橋接（Bridging）和跟隨（Follow-on）三種途徑實現(xiàn)。
綜上可見，國內(nèi)外伴隨診斷的監(jiān)管體系正在逐步完善，將不斷推動治療藥物和伴隨診斷試劑的快速注冊和市場拓展。
