青蒿素類藥物——跨越千年 來自傳統(tǒng)中藥的禮物
2021-12-23青蒿素類藥物，是來自傳統(tǒng)中藥的禮物！它也為中國帶來了第一枚諾貝爾醫(yī)學(xué)獎！
雖然青蒿素及其衍生物，甚至復(fù)方蒿甲醚都是中國自主研發(fā)的，但是復(fù)方蒿甲醚的海外銷售權(quán)卻在諾華公司手中。
“青蒿素類抗瘧藥研發(fā)成功既是我國醫(yī)藥學(xué)界的驕傲，也是我國的遺憾！”
青蒿素類藥物，是來自傳統(tǒng)中藥的禮物，2015年諾貝爾獎委員會將諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎?wù)绞谟杞o了中國科學(xué)家屠呦呦，以表彰她在抗瘧新藥青蒿素研究中的卓越貢獻(xiàn)。在了解青蒿素之前，首先讓我們了解一下青蒿素類藥物針對的疾病——也就是瘧疾。
01 瘧疾
瘧疾是由雌性按蚊叮咬人體并將其體內(nèi)寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的蟲媒傳染病。瘧原蟲在蚊子體內(nèi)發(fā)育形成孢子，隨著按蚊叮咬吸血而進(jìn)入人體的血液，寄生在肝細(xì)胞和紅細(xì)胞中，破壞細(xì)胞并進(jìn)行大量增殖，引起臨床癥狀發(fā)作。
瘧疾有間歇性發(fā)冷、發(fā)熱、出汗的臨床表現(xiàn)，有時還會引起脾腫大和貧血。重癥瘧疾患者可引起腦、肝、腎等臟器損害，并可引起循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損傷甚至多系統(tǒng)功能衰竭。
瘧疾因瘧原蟲種類的不同而分為以下四種：惡性瘧、間日瘧、卵形瘧和三日瘧；
惡性瘧原蟲能侵犯任何年齡的紅細(xì)胞，患者血中瘧原蟲密度高，繁殖周期短，故貧血、臨床表現(xiàn)嚴(yán)重；
間日和卵形瘧原蟲常僅侵犯較幼稚紅細(xì)胞，原蟲密度低；
三日瘧僅感染衰老紅細(xì)胞，原蟲密度最低，貧血和其他臨床表現(xiàn)較輕。
瘧疾曾經(jīng)是我國流行歷史最久遠(yuǎn)、影響范圍最廣、危害最嚴(yán)重的傳染病之一，新中國成立前每年約有3000萬人患瘧疾，其中30萬人死亡，病死率高達(dá)1%。在上個世紀(jì)，我國曾是世界上瘧疾流行最為嚴(yán)重的國家之一。20世紀(jì)40年代，我國估計(jì)有90%以上的人面臨著感染瘧疾的風(fēng)險；在50年代到70年代，瘧疾也一直廣泛傳播，其發(fā)病率更是在1970年達(dá)到最高峰，為2961.10/10萬；而到了2010年，我國瘧疾的發(fā)病率已經(jīng)下降至1/10萬以下，并最終達(dá)成了無瘧疾的成就，這樣的勝利無疑讓人為之鼓舞。
在了解完瘧疾之后，再讓我們看一看針對瘧疾的青蒿素是怎樣一步一步被發(fā)現(xiàn)并最終作為抗瘧藥物使用的。
02 青蒿素的研究歷程
20世紀(jì)60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬計(jì)的瘧疾患者的治療面臨嚴(yán)重的困難， 促使各國積極研究新的抗瘧藥物。其中抗瘧藥效最為顯著的當(dāng)屬我國發(fā)現(xiàn)的抗瘧新藥——青蒿素。
中醫(yī)關(guān)于瘧疾的記載可以追溯到幾千年前，而青蒿作為藥材的使用也是如此。首次提到青蒿用于瘧疾治療可以追溯到東晉（公元317—420年）葛洪的《肘后備急方》，隨后青蒿和其他技術(shù)在瘧疾防治中的應(yīng)用在中國一系列歷史醫(yī)學(xué)著作中常有記載，其中包括頗具影響力的李時珍的《本草綱目》（明代，公元1368—1644年）。這些豐富的古代記載對于青蒿素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。
1967年5月23日中國政府設(shè)立了名為“523”的國家項(xiàng)目，加強(qiáng)抗瘧藥物的研究，1969年，屠呦呦教授被選為該項(xiàng)目的研究組組長，該研究組致力于在中藥中篩選抗瘧新藥。
在1971年，青蒿的提取物引起了他們的特別關(guān)注，因?yàn)樗a(chǎn)生了理想但不穩(wěn)定的抑制率，屠呦呦注意到，青蒿的使用方法是使用浸泡青蒿的水，即青蒿的“汁液”，她從文獻(xiàn)資料和自己對中醫(yī)的了解中提出了低溫條件提取有效成分的想法。在1971年10月前后進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，該物質(zhì)對鼠類瘧疾顯示出了100%的驚人療效，這毫無疑問地確認(rèn)了青蒿提取物的有效性。
青蒿素類抗瘧藥組成復(fù)方或聯(lián)合用藥方法已被世界衛(wèi)生組織（WHO）確定為全球治療瘧疾必須使用的唯一用藥方法。利用青蒿素類藥復(fù)方加服小劑量的伯喹治療現(xiàn)癥病人以阻止瘧疾傳播的技術(shù)，也被WHO確認(rèn)和推薦。
在了解了瘧疾和青蒿素等一系列知識后，大家一定很好奇青蒿素是如何對瘧原蟲產(chǎn)生作用的，下面就讓我們進(jìn)入青蒿素的作用機(jī)理部分。
03 青蒿素作用機(jī)理
青蒿素先進(jìn)入被感染的紅細(xì)胞內(nèi)，而后進(jìn)入瘧原蟲的體內(nèi)。由于瘧原蟲在成熟后會攝取紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白作為營養(yǎng)和能量來源，血紅蛋白的重要組成部分——血紅素將會被釋放出來，而血紅素可以激活青蒿素，通過與過氧橋相關(guān)的開環(huán)反應(yīng)使青蒿素帶上致命的氧自由基。這時，青蒿素就像是一頭被激怒的野獸一般，在瘧原蟲體內(nèi)大開殺戒。
研究表明，被激活后的青蒿素可以與瘧原蟲體內(nèi)多達(dá)124物質(zhì)結(jié)合，涉及到多種重要生理過程。瘧原蟲正常的生命活動被青蒿素攪得天翻地覆，再也無力在宿主的紅細(xì)胞內(nèi)興風(fēng)作浪。有人或許會提出這樣一個問題，青蒿素依賴自由基發(fā)揮殺傷作用，是否會導(dǎo)致宿主自身細(xì)胞的損傷呢？答案是不會，而且這正是青蒿素最為高明之處，它像是帶有一個激活的開關(guān)一樣，只有當(dāng)?shù)竭_(dá)被瘧原蟲侵染的紅細(xì)胞內(nèi)，接收到血紅素傳來的危險信號，這個開關(guān)才會被打開，整個過程仿佛像是一件精心設(shè)計(jì)的武器在目標(biāo)附近定點(diǎn)爆破，不得不讓人感嘆生命的奇妙之處。
而有關(guān)青蒿素的耐藥機(jī)理同樣奇妙。盡管青蒿素有著強(qiáng)大的抗瘧作用和高安全性的激活機(jī)制，但瘧原蟲們已經(jīng)開始進(jìn)化出對抗青蒿素的狡猾耐藥機(jī)制。我們知道青蒿素依賴于瘧原蟲代謝產(chǎn)生的血紅素進(jìn)行激活，但瘧原蟲事實(shí)上在侵入紅細(xì)胞內(nèi)后會先進(jìn)行一段短時間的休眠——環(huán)狀體期。在這一段時期，瘧原蟲就像冬眠一樣，不吃不喝，缺少了瘧原蟲吃剩的血紅素，青蒿素便也無法從沉睡中醒來。瘧原蟲們抓住了這個機(jī)會，其體內(nèi)PfKelch13基因的突變會使得瘧原蟲休眠期延長，使得更多的瘧原蟲能夠逃逸青蒿素的殺傷，進(jìn)而導(dǎo)致青蒿素治療后瘧疾會出現(xiàn)頻繁的復(fù)發(fā)。這何嘗不是一場自然界的軍備競賽，生命的精妙也在這一過程中體現(xiàn)的淋漓盡致。
青蒿素產(chǎn)生作用的機(jī)理想必大家已經(jīng)很清楚了，然而，真正用于臨床的卻非青蒿素，而是其衍生物蒿甲醚等物質(zhì)，那么這又是為什么呢，讓我們一起來看看吧。
04 青蒿素衍生物
前文對于青蒿素的作用的機(jī)理做了詳細(xì)的闡述，青蒿素的抗瘧作用是很強(qiáng)勢的。但在具體的應(yīng)用時，卻發(fā)現(xiàn)了一些問題，從青蒿素的結(jié)構(gòu)式我們可以清楚的看出來，青蒿素的脂溶性和水溶性都很弱，難以直接應(yīng)用于臨床。事實(shí)上，許多經(jīng)典藥物被發(fā)現(xiàn)時，都無法直接應(yīng)用于臨床，需要通過一定的結(jié)構(gòu)改造才能成藥并應(yīng)用。
我們可以通過上文了解到，青蒿素產(chǎn)生藥效的是其結(jié)構(gòu)中的過氧橋結(jié)構(gòu)，而底下的羰基與藥效無關(guān)，且具有一定的改進(jìn)空間。針對這個位點(diǎn)，可以通過加成反應(yīng)的手段來添加基團(tuán)，得到如下圖的三種衍生物：蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。
其中，蒿甲醚的藥效為三種衍生物中最好的，蒿甲醚作為青蒿素的衍生物，有以下四個優(yōu)點(diǎn)：
一是脂溶性好，這是我們在進(jìn)行對于青蒿素分子進(jìn)行改造時，已經(jīng)預(yù)料到優(yōu)點(diǎn)，加成增加的甲基增加了蒿甲醚的脂溶性，使其可以更好的制劑；
二是抗瘧效果好，由于青蒿素發(fā)生作用時，要發(fā)生加成反應(yīng)生成雙氫青蒿素才能發(fā)揮作用，而蒿甲醚發(fā)生這個反應(yīng)更加容易，實(shí)驗(yàn)證明，蒿甲醚的抗瘧作用是青蒿素的10-20倍；
三是對于已經(jīng)對氯喹等藥物產(chǎn)生抗藥性的瘧原蟲，蒿甲醚的作用更好；
四是蒿甲醚的副作用更小。目前使用較多的復(fù)方蒿甲醚的有效成分為蒿甲醚和苯芴醇，二者配合既能迅速控制瘧疾又能根治瘧疾。
雖然青蒿素及其衍生物，甚至復(fù)方蒿甲醚都是中國自主研發(fā)的，但是復(fù)方蒿甲醚的海外銷售權(quán)卻在諾華公司手中?！扒噍锼仡惪汞懰幯邪l(fā)成功既是我國醫(yī)藥學(xué)界的驕傲，也是我國的遺憾！”在看完下面青蒿素的專利和商業(yè)化的部分后，也許大家會對這句話有更深的理解。
05 青蒿素的專利和商業(yè)化
青蒿素是一種由中國原創(chuàng)的，且在全世界范圍內(nèi)救助了幾百萬瘧疾患者的重要藥物。然而令人遺憾的是，青蒿素的商業(yè)化主要由國外制藥公司完成。1988年，賽諾菲公司最早看到青蒿素的商業(yè)前景，他們與桂林制藥合作，并且開始在世界其它地方推廣青蒿素單獨(dú)作為藥物治療瘧疾。然而，單獨(dú)使用青蒿素進(jìn)行治療取得的效果并不好。之后再在90年代，中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院開發(fā)出了復(fù)方蒿甲醚，但是卻沒有將復(fù)方蒿甲醚推廣到其它國家的能力，只好尋找國際大藥廠合作，最后找到了諾華公司，并將復(fù)方蒿甲醚的海外銷售權(quán)賣給了諾華。2009年，美國FDA批準(zhǔn)復(fù)方蒿甲醚上市，這是FDA批準(zhǔn)的我國首個原創(chuàng)藥物。
青蒿素的研發(fā)是我國醫(yī)藥工業(yè)自主創(chuàng)新的典型范例，其成功經(jīng)驗(yàn)對我國新藥研發(fā)提供了十分有意義的啟示，主要表現(xiàn)在：
一、運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，對傳統(tǒng)中藥藥材的再開發(fā)：我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥歷史悠久，品種眾多，是一筆無法估計(jì)的財富。
二、新藥研發(fā)應(yīng)以市場為導(dǎo)向：市場是實(shí)現(xiàn)新藥價值的途徑，能否實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益，是檢驗(yàn)新藥是否成功的標(biāo)準(zhǔn)。
三、知識產(chǎn)權(quán)的重要性：青蒿素類抗瘧藥研發(fā)成功既是我國醫(yī)藥學(xué)界的驕傲，也是我國的遺憾。從青蒿素類抗瘧藥研發(fā)的艱辛歷程和因知識產(chǎn)權(quán)法律不健全而失去核心專利的教訓(xùn)不難看出知識產(chǎn)權(quán)對新藥研發(fā)的重要性。
