研究揭示導(dǎo)致1型糖尿病的細(xì)胞元兇！有望開(kāi)發(fā)出更好的治療方法
2021-12-06對(duì)免疫學(xué)家來(lái)說(shuō)，1型糖尿病等自身免疫性疾病是癌癥的對(duì)立面。在前者中，免疫系統(tǒng)進(jìn)入超速狀態(tài)，以無(wú)情的方式攻擊身體自身的器官，最終導(dǎo)致疾病；而在癌癥中，免疫系統(tǒng)會(huì)停止工作，無(wú)法發(fā)動(dòng)攻擊來(lái)阻止癌癥的形成。
為什么免疫系統(tǒng)在這兩種情況下的表現(xiàn)如此不同？沒(méi)有人知道。
這貌似有點(diǎn)遙不可及。為了追求這個(gè)雄心勃勃的研究項(xiàng)目，Schietinger博士在2017年獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）主任創(chuàng)新獎(jiǎng)。該項(xiàng)目成為Schietinger博士的研究團(tuán)隊(duì)（包括Schietinger團(tuán)隊(duì)的博士生Sofia Vaccarino Gearty）以及威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家Doron Betel、Friederike Dündar和Paul Zumbo之間的合作努力。
如今，四年過(guò)去了，研究結(jié)果出來(lái)了。這些研究人員報(bào)告說(shuō)，自身反應(yīng)性T細(xì)胞繼續(xù)戰(zhàn)斗的能力取決于一群干細(xì)胞樣T細(xì)胞（stem-like T cell），后者永遠(yuǎn)地重新補(bǔ)充自身反應(yīng)性T細(xì)胞的庫(kù)存。這種類型的干細(xì)胞樣T細(xì)胞以前從未在自身免疫性疾病中觀察過(guò)，他們認(rèn)為它可能對(duì)改善自身免疫性疾病和癌癥的治療有著重要的意義。相關(guān)研究結(jié)果于2021年11月30日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes”。
在小鼠中構(gòu)建糖尿病模型
1型糖尿病是由身體開(kāi)始產(chǎn)生特異性識(shí)別和殺死胰腺中分泌胰島素的β細(xì)胞的T細(xì)胞引起的。當(dāng)80%或更多的β細(xì)胞被殺死時(shí)，身體就不能再調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖水平，從而導(dǎo)致糖尿病。
為了探索是什么使1型糖尿病變得獨(dú)特，這些作者轉(zhuǎn)向了一種1型糖尿病小鼠模型，該模型密切反映了該疾病患者的情況。他們使用一種技術(shù)來(lái)標(biāo)記識(shí)別和殺死β細(xì)胞的殺傷性（CD8）T細(xì)胞。這使得他們能夠看到這些T細(xì)胞的來(lái)源和去處。然后，他們?cè)谛∈篌w內(nèi)對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行了超過(guò)30周的跟蹤。
像所有的免疫細(xì)胞一樣，CD8 T細(xì)胞通過(guò)淋巴管在體內(nèi)游走，淋巴管定期與充當(dāng)“倉(cāng)庫(kù)”的淋巴結(jié)相交，免疫細(xì)胞在淋巴管中遇到來(lái)自微生物或癌癥等潛在威脅的標(biāo)志物（稱為抗原）。然后，T細(xì)胞從這些淋巴結(jié)進(jìn)入組織，在那里進(jìn)行攻擊。就糖尿病患者的自身反應(yīng)性T細(xì)胞而言，這些T細(xì)胞從胰腺附近的淋巴結(jié)進(jìn)入胰腺本身，在那里它們找到并殺死β細(xì)胞。
通過(guò)密切研究這些T細(xì)胞的旅程，這些作者能夠看到淋巴結(jié)中的T細(xì)胞與那些最終進(jìn)入胰腺的T細(xì)胞相比有一些獨(dú)特的特性。特別是，淋巴結(jié)中的T細(xì)胞具有標(biāo)志物，表明它們是干細(xì)胞。胰腺中的T細(xì)胞則沒(méi)有這些標(biāo)志物。他們還注意到其他一些奇怪的現(xiàn)象。T細(xì)胞在胰腺中并沒(méi)有持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。相反，它們殺死了一些β細(xì)胞，然后它們自己也死了。但是，一群新的自身反應(yīng)性T細(xì)胞不斷來(lái)到胰腺，取代那些死亡的T細(xì)胞。
對(duì)科學(xué)家們來(lái)說(shuō)，這表明淋巴結(jié)中的T細(xì)胞充當(dāng)干細(xì)胞（即干細(xì)胞樣T細(xì)胞）持續(xù)再生胰腺中的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。這也為長(zhǎng)期以來(lái)的難題---為什么自身反應(yīng)性T細(xì)胞不會(huì)像腫瘤特異性T細(xì)胞那樣被耗盡---提供了答案：它們?cè)诓粩嗟乇惶鎿Q。事實(shí)上，正是自身反應(yīng)性T細(xì)胞的不斷替換構(gòu)成了糖尿病的自身免疫性疾??；如果T細(xì)胞不被替換，它們將無(wú)法導(dǎo)致疾病，因?yàn)樗鼈兯赖锰炝恕?/p>
只有少數(shù)細(xì)胞是致病所必需的
這就是似乎正在發(fā)生的事情。但為了證實(shí)干細(xì)胞樣T細(xì)胞是導(dǎo)致疾病的原因，這些作者做了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。他們將少數(shù)這樣的干細(xì)胞樣T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到一只新的小鼠身上，并觀察這只小鼠是否患上糖尿病。果然，只要轉(zhuǎn)移10個(gè)這樣的干細(xì)胞樣T細(xì)胞，就足以導(dǎo)致這只小鼠患上糖尿病。不僅如此，而且從這種新患糖尿病的小鼠身上轉(zhuǎn)移少量這樣的干細(xì)胞樣T細(xì)胞到第三只小鼠身上，就足以使后者患上糖尿病。如此反復(fù)，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)持續(xù)了七個(gè)多月。
相比之下，將數(shù)十萬(wàn)個(gè)胰腺T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到一只新的小鼠身上，并不能引起糖尿病。這就表明這種干細(xì)胞樣T細(xì)胞群體是導(dǎo)致該疾病的關(guān)鍵。
接下來(lái)，他們問(wèn)道，如果T細(xì)胞無(wú)法遷移到胰腺中，會(huì)發(fā)生什么情況。這些作者知道有一種藥物能阻止T細(xì)胞從淋巴結(jié)遷移出來(lái)。當(dāng)他們給他們的小鼠服用這種藥物時(shí)，這些小鼠免受糖尿病的影響---可能是因?yàn)橐认僦兴劳龅腡細(xì)胞無(wú)法被新的T細(xì)胞取代。
這種干細(xì)胞樣T細(xì)胞群體以前從未被發(fā)現(xiàn)與1型糖尿病有關(guān)，Schietinger博士認(rèn)為這可能也是其他自身免疫性疾病的一個(gè)特征。
